La ville connait un nouvel essor en 1217 lorsque l'empereur du Saint-Empire Romain Germanique, Frédéric II de Hohenstaufen, fait de Sélestat une ville impériale. Le prieuré bénédictin perd ainsi progressivement de ses privilèges au profit de la bourgeoisie locale. C'est au 13e siècle que la construction de l'église Saint-Georges est entreprise à proximité de l'église Sainte-Foy. C'est également à cette époque que la ville s'entoure d'un premier mur d'enceinte qui sera reconstruit, à la fin 13e siècle, pour englober de nouvelles communautés religieuses. Le développement de la ville est très important au Moyen Age, les corporations sont nombreuses. On en compte jusqu'à quatorze au 14e siècle. Les foires et marchés se multiplient. Les places de la ville ont d'ailleurs gardé le nom des marchés qu'elles accueillaient autrefois (place du marché aux poissons, place du marché aux pots, place du marché aux choux, etc.)
En 1354, Sélestat fait partie des villes qui constituent la Décapole, ligue rassemblant dix villes libres alsaciennes au sein du Saint-Empire Romain Germanique, avec pour vocation le conseil et l'entraide dans un but sécuritaire et défensif. La position centrale de Sélestat fait d'elle le siège des archives et des réunions de la ligue.
À la Renaissance, Sélestat atteint son apogée. C'est une ville qui a un certain poids en Alsace et dans le Saint-Empire Romain Germanique grâce à son école latine fondée en 1452. Véritable foyer de l'humanisme rhénan, l'école latine de Sélestat forme de grands humanistes dont les plus célèbres sont Beatus Rhenanus, Martin Bucer, Jacques Wimpheling. Erasme lui-même sera subjugué par le bouillonnement intellectuel de la ville au 16e siècle et lui dédiera un poème : "L'éloge de Sélestat".
1217 : Sélestat devient ville impériale
1354 : Sélestat intègre la Décapole
1452 : Fondation de l'Ecole Latine